Introduzione

Numerose sostanze contenute nel fumo di tabacco modificano le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei medicamenti assunti dai fumatori. Pertanto gli idrocarburi policiclici  aromatici presenti nel fumo di tabacco (benzopirene, antracene, fenantrene) sono induttori metabolici dei citocromi epatici P450 (CYP) 1A1, 1A2 ed eventualmente 2E1. Essi favoriscono la glucuronidazione. Il monossido di carbonio induce l’attività del CYP 2D6. La nicotina viene metabolizzata dal CYP 2A6, tuttavia non sembra indurre gli enzimi CYP in misura clinicamente significativa. La nicotina provoca comunque cambiamenti farmacodinamici.

Interazioni farmacocinetiche fumo di tabacco-medicamenti

La maggior parte delle interazioni farmacocinetiche tra il fumo di tabacco ed i medicamenti risultano da un’induzione del metabolismo da parte del fumo di tabacco. Il metabolismo indotto dal fumo di tabacco può essere clinicamente rilevante per i seguenti medicamenti  (con finestra terapeutica limitata): clozapina, flecainide, fluvoxamina, aloperidolo, imipramina, caffeina, olanzapina, pentazocina, propranololo, teofillina, taurina, warfarina.

Clozapina  (substrato 1A2) e olanzapina (substrato 1A2 e 2D6)
Per neurolettici atipici come olanzapina o clozapina, diversi studi hanno dimostrato un aumento fino al 98% della clearance tra i fumatori. I casi pubblicati riportano una concentrazione nel siero inferiore del 20-40% per la clozapina nei fumatori rispetto ai non fumatori. Tuttavia il metabolismo varia notevolmente da paziente a paziente (soprattutto secondo l’età e il sesso).

  • Conseguenze per la terapia: è necessario adeguare la dose se i risultati clinici non sono soddisfacenti.
  • Dopo una disassuefazione dal tabacco, è possibile che si debba ridurre di nuovo la dose; ad esempio nei pazienti che avevano smesso di fumare, mantenendo lo stesso dosaggio si sono riscontrati livelli di clozapina due volte maggiori rispetto a prima della disassuefazione. 

Flecainide
Una metanalisi condotta sulla flecainide ha evidenziato nei fumatori un aumento della clearance (del 61%).

  • Conseguenze per la terapia: spesso sono necessari aumenti della dose (17 %) per correggere le aritmie.

Fluvoxamina
Per la fluvoxamina, nei fumatori è stata osservata una minor area sottesa alla curva ed una minor concentrazione massima. Il tempo di dimezzamento, e soprattutto gli effetti clinici, sono rimasti comunque invariati.

Caffeina
Nei fumatori, il metabolismo della caffeina viene incrementato del 60-70% a causa dell’induzione di CYP 1A2. Nelle donne incinte e negli alcolisti questo effetto è tuttavia attenuato.

  • Conseguenze per la terapia: durante una disassuefazione dal tabacco è sensato avvertire il paziente dell’aumento dei livelli di caffeina (pericolo di ipervigilanza, nervosismo, insonnia) a parità di caffè bevuto e consigliargli di ridurre la quantità di caffè e, in caso di insonnia, bere solo caffè decaffeinato a partire dal pomeriggio. 

Aloperidolo (substrato 2D6 con basse concentrazioni, substrato 3A4 con alte concentrazioni)
La clearance di aloperidolo nei fumatori è aumentata (del 44 %).

  • Conseguenze per la terapia: monitoraggio clinico.

Imipramina (substrato 1A1, 2C19, D6 e 3A4) 
Gli antidepressivi triciclici (nortriptilina, imipramina, amitriptilina, ecc.) sono metabolizzati principalmente da CYP 2D6, a sua volta indotto dal monossido di carbonio. Diversi studi mettono in luce concentrazioni inferiori allo steady-state nei fumatori rispetto ai non fumatori, ma spesso la frazione libera del medicamento rimane invariata e, data l'ampia finestra terapeutica, non si riscontra alcuna conseguenza clinica.

Propranololo
Per il propranololo è stato osservato un aumento della clearance imputabile ad un induzione della glucuronidazione. Nei beta-bloccanti liposolubili, come il propranololo, labetololo o metoprololo, si osserva un aumento del metabolismo di primo passaggio nel fegato

  • Conseguenze per la terapia: prescrizione di beta-bloccanti idrosolubili o meno metabolizzati.

Tacrina (substrato 1A2)
La tacrina viene metabolizzata molto più rapidamente nei fumatori per induzione del CYP 1A2, il tempo di dimezzamento può ridursi fino alla metà. 
Nei fumatori sono state misurate concentrazioni plasmatiche pari solo a un terzo di quelle rilevate nei non fumatori.

  • Conseguenze per la terapia: riduzione della dose in caso di disassuefazione dal fumo.

Teofillina (substrato 1A2)
Il tempo di dimezzamento tra i fumatori si riduce fino al 50%, prevalentemente a causa dell’induzione del CYP1A2.

  • Conseguenze per la terapia: quindi il dosaggio va adeguato nei fumatori, incrementandolo del 30–50% rispetto ai non fumatori.
  • Nella disassuefazione dal fumo bisogna esercitare particolare cautela. Considerata la ridotta finestra terapeutica del farmaco, onde evitare un sovradosaggio si consiglia di controllare il livello ematico di teofillina 1–2 settimane dopo che il paziente ha smesso di fumare.

Warfarina
Nei fumatori è stato riscontrato un lieve aumento della clearance (circa il 13%).

  • Conseguenze per la terapia: può essere necessario un adeguamento della dose. 

Tabelle: Wichtige Psychopharmaka, deren Abbau durch Tabakrauch induziert wird (modifiziert nach Desai et al. 2001; Olivier et al. 2007, aus Batra et al. 2014 und Rüther et al. 2014)$

Interazioni farmacodinamiche fumo di tabacco-medicamenti

Le interazioni farmacodinamiche più significative a livello clinico riguardano gli anticoncezionali orali ed i corticosteroidi inalatori. La maggior parte delle interazioni farmacodinamiche riflettono gli effetti della nicotina: inibizione della diuresi, rallentamento della cicatrizzazione dell’ulcera, riduzione dell’assorbimento subcutaneo, influsso sul legame proteinico e stimolazione della secrezione di catecolamine.

Analgesici
Si riscontra un abbassamento della soglia di sopportazione del dolore nei fumatori. Pertanto, nella maggior parte degli analgesici presi in esame, i dosaggi per i fumatori sono più elevati che nei non fumatori.

Antiacidi
Il fumo favorisce la secrezione di acido gastrico, pertanto i fumatori richiedono dosi più elevate di antiacidi.

  • Conseguenze per la terapia: aumento della dose e prolungamento della terapia.

Benzodiazepine
La nicotina causa un’attivazione del sistema simpatico. Pertanto il fumo riduce in misura dose-dipendente l’effetto sedativo delle benzodiazepine e la sonnolenza. Gli studi di farmacocinetica con le benzodiazepine non rilevano a maggioranza differenze significative tra fumatori e non fumatori.

Beta-bloccanti
Il rilascio di catecolamine, causato dall’apporto di nicotina, favorisce un aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Perciò i beta-bloccanti sembrano avere un’efficacia inferiore nei fumatori rispetto ai non fumatori: la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca vengono ridotte meno.

Estrogeni/gestageni
Il sesso femminile e la contraccezione orale accelerano il metabolismo della nicotina. Il fumo esercita un effetto antiestrogenico attraverso vari meccanismi:

  • inibizione della sintesi di estrone – nicotina, cotinica e anabasina inibiscono l’aromatizzazione del 4-androstenedione;
  • aumentata concentrazione di 2-idrossiestradiolo, un metabolita ormonalmente inattivo ma che aumenta il rischio di trombosi;
  • inibizione a livello centrale della secrezione delle gonadotropine;
  • stimolazione del catabolismo estrogenino con formazione di catecolestrogeni ad azione antiestrogenica.

Tuttavia la sicurezza degli anticoncezionali orali non viene compromessa. Alle fumatrici (soprattutto di età superiore a 35 anni) si sconsiglia in ogni modo di utilizzare la pillola. Infatti l’associazione di fumo e anticoncezionali orali acutizza il rischio di malattie tromboembolitiche e di infarto cardiaco. In presenza di un consumo superiore a 15 sigarette al giorno, la pillola è addirittura controindicata per via dell’aumentato rischio di gravi effetti cardiovascolari.

  • Conseguenze per la terapia: le fumatrici sopra i 35 anni, che non sono nelle condizioni per una disassuefazione dal fumo e che richiedono una contraccezione, dovrebbero preferibilmente utilizzare preparati combinati estrogeno-gestageno a basso dosaggio (<20 µg).

Eparina
Nei fumatori la clearance dell’eparina è accelerata ed il tempo di dimezzamento è ridotto. In seguito all’effetto protrombotico del fumo di tabacco, sembra che si intensifichi il legame tra l’eparina e l’antitrombina III [1].

  • Conseguenze per la terapia: per questo gruppo di pazienti può essere necessario un aumento della dose di eparina per assicurare l’anticoagulazione.

Insulina
Il fumo causa un aumento della resistenza insulinica.
Poiché la nicotina provoca una costrizione dei vasi sanguigni cutanei, l’assorbimento di insulina viene ridotto soprattutto durante e immediatamente dopo una sigaretta. L’assorbimento dell’insulina infatti è ancora ridotto del 30% se l’iniezione è stata praticata dopo 30 minuti dall’ultima sigaretta.

Corticosteroidi inalatori
L’efficacia dei corticosteroidi inalati può essere limitata nei pazienti asmatici che fumano.

Neurolettici
Tanti neurolettici vengono degradati più velocemente nei fumatori e viene quindi indebolita la loro azione di sedazione e ipotensione ortostatica.

Interazione con bupropione

La farmacocinetica dei preparati a base di bupropione a rilascio controllato sembra simile nei fumatori come nei non fumatori. Il buproprione viene metabolizzato attraverso il CYP 2B61, il bupropione ed i suoi metaboliti sono inibitori del CYP 2B6.

Tre categorie di farmaci possono provocare interazioni potenzialmente rilevanti a livello clinico con il buproprione: sostanze che influiscono sul CYP 2B6; sostanze che vengono metabolizzate attraverso il CYP 2B6 e gli inibitori/induttori enzimatici in genere.

  • Le sostanze che influiscono sul CYP 2B6, come ciclofosfamide e orfenadrine, possono modificare il metabolismo del buproprione.
  • Può essere influenzato l’effetto delle sostanze che vengono metabolizzate attraverso il CYP 2B6, come gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici e gli antiaritmici della classe 1C o determinati beta-bloccanti.
  • Gli inibitori enzimatici come valproate, cimetidina, e gli induttori enzimatici come carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, possono influire sulla concentrazione plasmatica del buproprione.
  • Il bupropione può abbassare la soglia convulsiva. Il suo impiego abbinato a farmaci che abbassano a loro volta la soglia convulsiva deve avvenire con estrema accuratezza. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione dei MAO-inibitori e l’inizio del trattamento con bupropione

Interazione medicamenti-vareniclina

La vareniclina viene eliminata in forma immodificata per via renale. La cimetidina inibisce l’eliminazione renale di vareniclina, ma il grado d’interazione è basso. Non sono note interazioni medicamentose significative con la vareniclina.

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Referenza

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